Апоптозные коричневые адипоциты увеличивают расход энергии за счет внеклеточного инозина.

Nature, том 609, страницы 361–368 (2022 г.) Процитировать эту статью

28 тысяч доступов

25 цитат

306 Альтметрика

Подробности о метриках

Бурая жировая ткань (БЖТ) рассеивает энергию1,2 и способствует кардиометаболическому здоровью3. Потеря BAT при ожирении и старении является основным препятствием для лечения ожирения, ориентированного на BAT, но об апоптозе BAT известно немного. Здесь нецелевая метаболомика продемонстрировала, что апоптотические коричневые адипоциты выделяют определенный набор метаболитов, причем пуриновые метаболиты являются высокообогащенными. Этот апоптозный секретом усиливает экспрессию термогенной программы в здоровых адипоцитах. Этот эффект опосредован пурин-инозином, который стимулирует расход энергии в бурых адипоцитах посредством сигнального пути циклический аденозинмонофосфат-протеинкиназа А. Лечение мышей инозином увеличило расход энергии, зависящий от БАТ, и вызвало «потемнение» белой жировой ткани. Механически равновесный нуклеозидный транспортер 1 (ENT1, SLC29A1) регулирует уровни инозина в BAT: дефицит ENT1 увеличивает внеклеточные уровни инозина и, следовательно, усиливает термогенную дифференцировку адипоцитов. У мышей фармакологическое ингибирование ENT1, а также глобальная и специфическая для жировой ткани абляция усиливали активность BAT и противодействовали ожирению, вызванному диетой, соответственно. В бурых адипоцитах человека нокдаун или блокада ENT1 увеличивает внеклеточный инозин, что усиливает термогенную способность. И наоборот, высокие уровни ENT1 коррелировали с более низкой экспрессией термогенного маркера UCP1 в жировых тканях человека. Наконец, мутация потери функции Ile216Thr у человека ENT1 была связана со значительно более низким индексом массы тела и на 59% меньшими рисками ожирения для людей, несущих вариант Thr. Наши данные идентифицируют инозин как метаболит, высвобождаемый во время апоптоза с сигнальной функцией «замени меня», который регулирует термогенный жир и противодействует ожирению.

В отличие от белого жира, который хранит энергию, бурая жировая ткань (БЖТ) рассеивает энергию и, как было доказано, способствует кардиометаболическому здоровью человека3. Жировые ткани адаптируются к пищевому/метаболическому состоянию и демонстрируют удивительную пластичность, которая требует точной регуляции пролиферации, а также апоптоза4. При БАТ апоптоз представляет собой непрерывный процесс, а хроническая инактивация (например, термонейтральность или денервация) приводит к снижению активности и количества бурых адипоцитов5,6,7,8. Ожирение и старение связаны с функциональной атрофией БЖТ и нарушением адаптивного термогенеза у людей9,10. Однако сигналы, испускаемые апоптотическими бурыми адипоцитами, до сих пор не исследованы. Нуклеозиды — это биологически важные молекулы, которые служат многим целям, включая синтез нуклеиновых кислот и энергетический обмен (аденозинтрифосфат (АТФ)). Более того, пуринергические молекулы также выполняют функции сигнальных молекул, а АТФ высвобождается умирающими клетками как сигнал опасности11.

Чтобы изучить, происходит ли апоптоз естественным образом в значительной степени в физиологических условиях, мы содержали мышей при термонейтральности (30 ° C) для инактивации BAT. Через 3 и 7 дней термонейтрального содержания мы наблюдали значительное увеличение апоптотических TUNEL-положительных клеток в BAT (рис. 1а). Чтобы определить типы клеток, подвергающихся апоптозу, мы выделили зрелые адипоциты, CD11b-положительные иммунные клетки и CD31-положительные эндотелиальные клетки из BAT мышей, содержавшихся при 30 °C. По сравнению с контролем (22 °C) мы обнаружили повышенную экспрессию апоптотических маркеров12 преимущественно в зрелых адипоцитах (расширенные данные, рис. 1a–c), включая проапоптотические факторы транскрипции, индуцируемый повреждением ДНК транскрипт 3 (Ddit3), сплайсированный мессенджер. РНК-форма X-box-связывающего белка 1 (Xbp1-sv) и связанного с BCL2 X-белка (Bax). Примечательно, что независимое исследование13 с использованием элегантного подхода, специфичного для каждого типа клеток, продемонстрировало аналогичную апоптозную картину в коричневых адипоцитах даже после воздействия термонейтральности в течение 4 недель. Эти данные позволяют предположить, что физиологическая инактивация БАТ вызывает адаптивный физиологический ответ, который способствует апоптозу, особенно в термогенных адипоцитах.

C in SLC29A1 (dbSNP rs45573936; chr6:g.44230625T>C (hg38)) leading to a p.Ile216Thr substitution (Ile216Thr). Overexpression of the Ile216Thr variant using lentiviral vectors resulted in significantly reduced 3H-inosine uptake as compared to overexpression of the WT variant (Fig. 3i). Thus, establishing that the Ile216Thr substitution is detrimental to the function of ENT1./p> 0.05). The minor C allele was significantly associated with lower mean BMI (beta −0.98, 95% CI (−1.959, −0.005); P = 0.049 after adjusting for age and sex) (Fig. 3j). Most of all, participants with underweight or healthy weight were over-represented in the group of Thr variant carriers (Ile/Thr and Thr/Thr) compared with the Ile/Ile homozygous participants (55 versus 40%) (Fig. 3j). In line with this, the Thr variant carriers had 59% lower odds of obesity (BMI < 25 versus BMI > 30 kg m−2) compared with non-carriers (per-allele odds ratio (OR), 0.41; 95% CI, 0.17, 0.96; P = 0.04 after adjusting for age and sex, Fig. 3j)./p>C, p.Ile216Thr) is associated with decreased BMI and a reduced likelihood of obesity, further underlining the role of ENT1 in human metabolism and energy homeostasis./p>

3,500 authentical compound spectra, metabolites were identified on the basis of the accurate mass to charge ratio (m/z), chromatographic data and MS/MS fragmentation patterns. Compound Discoverer v.3.2 software was used for untargeted analysis, peak identification and integration of mass spectrometric data. Qualitative pathway analysis, heatmap and volcano plot generation was done using MetaboAnalyst v.5.0 (https://www.metaboanalyst.ca). Metabolomics data were normalized to protein content./p>